
Fille de Louise, duchesse de Savoie et Charles d’Orléans, comte d’Angoulême et de Périgord, descendant en ligne directe du roi Charles V. Sa mère accouche 16 ans le 11 avril 1492, puis à 18 ans de François d’Angoulême. Son père décède le 1er janvier 1496 à l’âge de 38 ans, laissant une veuve de 20 ans et ses deux enfants.
Leur cousin Louis d’Orléans est nommé tuteur des enfants. En 1498, ce dernier succède à son cousin Charles VIII sur le trône de France. Les enfants et leur mère s’installe à Amboise et vivent dans le luxe. François est en effet l’héritier du trône de France. Marguerite reçoit une éducation soignée et humaniste et est associée au réceptions officielles de la cour dès ses 9 ans.
Tandis que son frère est fiancé à la fille du roi, Claude de France, Marguerite est mariée à Charles IV de Valois, duc d’Alençon en 1509, à 16 ans. Il est le plus proche héritier de la couronne de France après François d’Angoulême. Si ce dernier venait à mourir sans descendant, les enfants du couple pourraient hériter de la couronne.
Le 1er janvier 1515, Louis XII meurt et François 1er monte sur le trône de France. Marguerite d’Alençon prend alors avec sa mère les premières places à la cour de France, devant la reine Claude, très jeune (15 ans), très effacée et très vite enceinte.
Son mariage avec Charles d’Alençon reste stérile. Après la mort de ce dernier, elle épouse Henri II d’Albret, roi de Navarre en 1527. Elle accouche en 1528 de son unique fille, Jeanne d’Albret (future mère d’Henri de Navarre, Henri IV, roi de France). Elle donne aussi naissance en 1530 à une garçon, Jean, mort à 6 mois.
Lettrée et humaniste, elle est une écrivaine reconnue de son temps et protège de nombreux humanistes pourchassés comme hérétique. Elle affiche ses sympathies pour les Protestants, mais ne peut les défendre ouvertement de par son statut de sœur du roi de France, surtout après l’affaire des placards en 1534.
Son œuvre compte une trentaine de recueils de poésies et de pièces de théâtre. Mais son ouvrage le plus connu est L’Heptameron, un recueil de 72 nouvelles racontées en sept jours.